Experimentelle Onkologie

Die Entwicklung und Unterstützung von Investigator Initiated Trials und anderen Formen der klinischen Forschung ist ein Schwerpunkt unserer Abteilung, mit dem Ziel, das in der Grundlagenforschung erworbene Wissen in sichere und erfolgreiche klinische Anwendungen zu überführen.

Die Basis für sichere und innovative Therapiealgorithmen in der Onkologie, stellt die onkologische Grundlagenforschung dar. Deren Ergebnisse liefern ein tieferes Verständnis der Entstehung und des Verhaltens bösartiger Tumore. Die Ergebnisse aus diesen experimentellen Studien, die die klinischen Behandlungsmodalitäten ständig erweitern, könnten mittel- und langfristig die Prognose für unsere Patienten optimieren.

Folgende Themen sind derzeit in den einzelnen Forschungsgruppen in Bearbeitung


In vitro Studien an humanen HPV-positiven und -negativen Kopf-Hals-Tumorzellen - Zelluläre Promotionsfaktoren, Chemotherapiesensitivität und Apoptoseinduktion.

Projektziel

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit zellulären Promotionsfaktoren maligner Kopf-Hals-Tumorzellen und untersucht mögliche Unterschiede hinsichtlich dieser Faktoren bei HPV-positiven und HPV-negativen Kopf-Hals-Tumorzellen. Welche Expressionsänderungen dieser Promotionsfaktoren entstehen bei Exposition der Tumorzellen gegenüber zytostatischen Chemotherapeutika und vor allem Medikamenten der zielgerichteten Tumortherapie? Lassen sich sogenannte Escape-Strategien des zellulären Metabolismus erkennen und welche Auswirkungen zeigen oben genannte Therapeutika auf die Apoptose.

Stand der Forschung

Zelluläre Faktoren und Botenstoffe, die invasives Wachstum und Überleben von malignen Zellen unterstützen, stellen potentielle Angriffspunkte einer onkologischen Therapie dar. Sie stehen aktuell im Zentrum des Interesses der onkologischen Forschung. Die zielgerichtete Tumortherapie beabsichtigt durch eine spezifische Wirkung auf die Tumorzellen schädliche Nebenwirkungen für das umgebende Gewebe und die übrigen Organe zu minimieren.

Voraussetzung für die Ausbildung eines invasiven Karzinoms ist dessen Wachstum über natürliche Zellbarrieren hinaus. Hierfür sind Interaktionen der Tumorzellen mit der umgebenden extrazellulären Matrix sowie der Stromazellen nötig. Der lokale Abbau der extrazellulären Matrix durch z.B. Matrixmetalloproteinasen (MMPs) muss als Voraussetzung für ein infiltrierendes Tumorwachstum angesehen werden. Dies schließt die Rekrutierung von z.B. Endothelzellen zur Formierung neuer Blutgefäße mit ein. Diese Angiogenese wird unterstützt durch Wachstumsfaktoren wie VEGF und PDGF, die an Tyrosinkinaserezeptoren (VEGFR, PDGFR) binden. Außerdem stellen hypoxische Zustände in Tumorzellen einen weiteren Wachstumsstimulus (HIF-1a) dar, der ebenfalls angiogenetische Effekte nach sich ziehen kann.

Virale Onkoproteine wie die des HPV haben proangiogenetische Eigenschaften und vermögen Tumorwachstum zu unterstützen. Apoptose ist der Vorgang des natürlichen Zelltodes. Ihn in Tumorzellen spezifisch auszulösen stellt die Herausforderung für eine zielgerichtete Tumortherapie dar. Die Auswirkungen von Tyrosinkinaseinhibitoren und der neuen Medikamentenklasse der Immuncheckpointmodulatoren auf Proteine des Apoptoseapparates wie z.B. Fas, Fas-Ligand sowie die Familie der Caspasen ist ein weiterer Forschungsbereich dieser Arbeitsgruppe. 

  • PD Dr. med. C. Aderhold
  • Dr. med. B. Kramer

Tumorstammzellen und Metastasierung

 

In den letzten Jahren gibt es vermehrt Hinweise, dass eine Minderheit bösartiger Zellen in tumorösem Gewebe existiert, die von den bekannten Therapiemethoden nicht effizient erreicht wird – es handelt sich um resistente Tumorzellen, die über Eigenschaften von somatischen Stammzellen verfügen. So besitzen sie z.B. die stammzelltypischen Eigenschaften der Selbsterneuerung und der Differenzierung in unterschiedliche Zelltypen. Diese sogenannten „Tumorstammzellen“ bergen somit das Potential, Tumorrezidive zu verursachen und werden als der Ursprung metastatischer Absiedlungen diskutiert.

Es gibt Hinweise, dass sich Tumorstammzellen in einer sogenannten „Stammzellnische“ aufhalten, einem Netzwerk aus supportiven Zellen und nicht-zellulärer Mikroumgebung. Es ist möglich, dass Tumorstammzellen durch intrinsische und extrinsische Faktoren „aktiviert“ werden, woraufhin sie ihre „Nische“ verlassen und sich in die periphere Blut- oder Lymphbahn begeben. Anschließend lassen sie sich in einem vom Primärtumor entfernten Organ (z.B. einem Lymphknoten oder der Lunge) nieder, um dort durch ständige Selbsterneuerung und Differenzierung eine metastatische Absiedlung zu bilden. 

Eine mögliche Strategie, um Tumorstammzellen spezifisch zu eliminieren stellt damit die Interaktion mit ihrer protektiven Nische und den dort vorherrschenden molekularen Vorgängen dar.

Ein Schwerpunkt der onkologischen Forschung an der Universitäts-HNO-Klinik Mannheim liegt daher in der Charakterisierung von Tumorstammzellen im Kopf-Hals-Bereich mit besonderer Gewichtung der Vorgänge, die bei der Metastasierung eine Rolle spielen. Deren Kenntnis ist von enormer Wichtigkeit, um die Überführung potentieller therapeutischer Interventionen in den klinischen Alltag zu ermöglichen.

Forschungsteam

  • PD Dr. med. Anne Lammert
  • Cand. med. Frederic Jungbauer