Weltweit sind bösartige Tumorerkrankungen des Kopf-Hals-Bereichs heute die sechsthäufigste Krebserkrankung. Die meisten bösartigen Tumore im Kopf-Hals-Bereich werden erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt, was zu einer erheblichen Verschlechterung der Prognose führt. Die klassischen Behandlungsmethoden von Krebserkrankungen im Kopf-Hals-Bereich (meist Plattenepithelkarzinome) bestehen aus Chirurgie, Chemotherapie und Bestrahlung. Nur die interdisziplinäre Zusammenarbeit dieser Bereiche kann eine effiziente Eradikation der Mehrheit proliferierender Zellen eines bösartigen Tumors gewährleisten. 

Betrachtet man die „Brennpunkte“ Der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, in denen sich Forschung nicht nur lohnt, sondern zu unseren dringendsten Entwicklungsaufgaben gehört, so gehören unstrittig das Verständnis um die Pathophysiologie des Kopf-Hals-Karzinoms und die Ableitung neuer zielgerichteter Therapiekonzepte, sowie die stetige Optimierung bereits etablierter klinischer Behandlungsmethoden für unsere Patienten mit einem manifesten Krebsleiden im Kopf-Hals-Bereichs zu den wichtigsten Aufgaben.

Die aktuellen Daten der EUROCARE-4-Analysen dokumentieren in ernüchternder Weise die 5-Jahres-Überlebensraten von HNSCC-Patienten in Europa. Parallel hat sich die klinische Onkologie im Generellen auf vielen Ebenen weiterentwickelt. Für unser Fach bedeutsam sind neben den operativ-rekonstruktiven Verfahren, die Weiterentwicklungen der Strahlentherapie (intensitätsmodulierte Radiotherapie, IMRT; Schwerionenbestrahlung) und die Chemotherapie/“Targeted-Therapie (zielgerichtete Therapie)“. Angeregt durch die zunehmende Kompetenzzentrumsbildung nach den Vorgaben der Deutschen Krebsgesellschaft bemühen wir uns um interdisziplinäre Therapieplanung in Tumorboards und verständigen uns überwiegend auf Basis weniger kontrollierter Studien und einer umfangreichen empirischen Tradition über das jeweils sinnvollste Behandlungskonzept. Hierbei wird immer wieder deutlich, dass wir nur spärlich verifizierte Konzepte für den einzelnen Tumorpatienten bereithalten, da der individuellen, hoch heterogenen Tumorbiologie, der im Einzelfall möglichen guten Response gegenüber multimodalen Therapieoptionen und der interindividuellen drastischen Unterschiede im Ergebnis bislang im Vorfeld keine Rechnung getragen werden kann.

Um die Therapie für unsere Patienten effizienter und zielgerichteter, sowie besser verträglich zu gestalten, wird in der Universitäts HNO-Klinik auf den Feldern der experimentellen wie auch klinischen Onkologie sehr intensiv geforscht.


Klinische Onkologie

Neben der experimentellen onkologischen Grundlagenforschung, stellt die klinische Onkologie mit klinischen Studien einen zentralen Fokus unserer Forschungskonzeption dar, um die Therapiekonzepte zu optimieren, sicherer zu machen und eine gesamtheitliche aber individualisierte Therapie für unsere Patienten anbieten zu können.

Derzeit laufende Studien


I. Studie zur psychoonkologischer Beratung und Lebensqualität von Patienten mit neu-diagnostizierten HNO-Tumoren.

Die Neudiagnose einer Tumorerkrankung ist ein einschneidendes Ereignis in der persönlichen Biographie jedes Patienten. Neben der rein körperlichen Seite der Erkrankung ist auch die psychische Belastung, die ein solches Ereignis mit sich zieht, von zentraler Bedeutung.
Viele Patienten profitieren von einer Mitbetreuung durch einen spezialisierten Psychoonkologen. Leider ist es sowohl für den Arzt wie auch für den Patienten gerade zu Beginn einer Tumorbehandlung schwierig den Grad der psychischen Belastung mit ihren psychosozialen Folgen zu erkennen. Deshalb ist es von wesentlicher Bedeutung frühzeitig Symptome einer psychischen Belastung zu erkennen und entsprechende therapeutische Maßnahmen einzuleiten, um eine intensive interdisziplinäre Behandlung für unsere Patienten zu etablieren.

Der HSI (Hornberger-Screening-Instrument) Fragebogen ist ein gut validiertes Instrument zur Identifikation von Tumorpatienten, die eine psychoonkologischen Beratung und gegebenenfalls von einer psychoonkologischen Therapie profitieren können. In der aktuell gültigen Fragebogen-Version wird der HSI von der deutschen Krebsgesellschaft empfohlen und ist zu jedem Zeitpunkt des Behandlungsablaufes, insbesondere im allerersten Kontakt mit dem Patienten einsetzbar.

Im Rahmen dieser Studie begleiten wir unsere Tumorpatienten über die ersten Monate der multimodalen Behandlung in einem engen interdisziplinären Dialog mit Psychoonkologen, Logopäden, Ernährungsberatern. Mittels des HSI wird über diesen Zeitraum der Bedarf an psychoonkologischer Beratung gemessen. Parallel wird die subjektive Einschätzung des behandelnden Arztes nach dem Bedarf psychoonkologischer Beratung erfragt und mit den aus dem HSI gewonnenen Daten korreliert mit dem Ziel eine medizinisch qualitativ hochwertige und nachhaltige, umfassende Therapie zu garantieren.

Forschungsteam

  • Dr. med. C. Thorn
  • M. Börger

Studie zur Ernährung und Monitoring von Gewicht von Patienten während antineoplastischer Therapie und Korrelation von Malnutrition und assoziierten Komorbiditäten

Die Studie „Lebensqualität und Ernährungszustand von HNO-Tumorpatienten“ untersucht die Veränderung der Lebensqualität des Patienten vor Beginn, während und nach der Therapie durch die Auswertung von validierten Fragebögen. Ziel ist es die Verschlechterung des Gesundheits- oder Ernährungszustandes des Patienten zukünftig frühzeitig anhand subjektiv erlebter Symptome und objektiv analysierter Parameter (BMI, Serum-Albumin, Cholinesterase) zu erkennen oder vorherzusehen und entsprechende vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen. Sie liefert zudem Informationen über die Belastungen für den Patienten bei unterschiedlichen Therapieformen und Ihre Veränderung über die Gesamtdauer der Therapie und soll durch die gewonnen Erkenntnisse präventiv vor der Entstehung von Malnutrition-assoziierter Komorbiditäten unter Therapie eingreifen.

Forschungsteam

  • PD Dr. med. C. Aderhold
  • M. Börger

SOCCER – Untersuchung zur Symptomkontrolle bei Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem SCCHN (Kopf-Hals-Karzinom) unter Erstlinientherapie mit Erbitux


Über 90% der Kopf-Hals-Tumore sind Plattenepithelkarzinome (engl. Squamous-Cell Carcinom of the Head and Neck – SCCHN), die den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (engl. Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR) exprimieren (3). In Tumorzellen wird über den EGFR die Modulation von Zellteilung, Differenzierung, Überleben, Migration und Angiogenese vermittelt. Die Expression von EGFR auf den Zellen des SCCHN eröffnet eine Therapiemöglichkeit für zielgerichtete, neue Therapeutika. Der EGFR ist ein 170 kDa großes Glykoprotein bestehend aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, einem transmembranen lipophilen Abschnitt sowie einer intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion. Cetuximab (Erbitux®) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1. Cetuximab bindet mit hoher Effektivität und Spezifität an den extrazellulären Bereich des EGFR. Durch die Bindung von Cetuximab an den EGFR wird die Aktivierung des Rezeptors durch endogene Liganden wie EGF (Epidermal Growth Factor) oder TGFα (Transforming Growth Factor ) blockiert und die nachgeschaltete intrazelluläre Signalweiterleitung unterbunden. Der Rezeptor kann seine Funktionen nicht mehr erfüllen und wird von der Zelloberfläche in das Zellinnere internalisiert. Eine verminderte Zellteilungsrate und der programmierte Zelltod der Tumorzellen sind die Folge. Des Weiteren führt die Bindung von Cetuximab an den Rezeptor dazu, dass sowohl die Invasion der Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbreitung der Tumore in neue Körperregionen (Metastasierung) vermindert wird. Patienten in der rezidivierten und / oder metastasierten Situation, die keine lokale Therapieoption mehr haben, werden mit palliativer Intention behandelt. Die Linderung der tumorbedingten Symptome steht neben der Verlängerung der Überlebenszeit im Vordergrund. Deshalb soll im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie evaluiert werden, ob sich ein Ansprechen der Tumorerkrankung in eine Verbesserung der vom Patienten berichteten Tumorsymptomatik niederschlägt. Weiterhin sollen Sicherheits- und Effektivitätsdaten unter alltäglichen Behandlungsbedingungen bei der allgemeinen Patientenpopulation gesammelt werden, denn in Studienpopulationen sind, bedingt durch Ein- und Ausschlusskriterien, ältere Patienten >65 Jahre und insbesondere >75 Jahre und Patienten mit einem ECOG Performance Score >1 im Vergleich zur allgemeinen Patientenpopulation häufig unterrepräsentiert. Durch diese nicht-interventionelle Studie ist es sehr gut möglich, die allgemein vorkommende Patientenpopulation zu evaluieren.

Forschungsteam

  • Dr. med. C. Thorn
  • PD Dr. med. A. Lammert
  • PD Dr. med. C. Aderhold
  • M. Börger

 

Multizentrische Versorgungsstudie zur funktionellen Evaluation der transoralen Lasermikrochirurgie (TLM) des supraglottischen Larynxkarzinoms - SUPRATOL

 

Im internationalen Kontext stehen für die Therapie des supraglottischen Larynxkarzinoms die offene organerhaltende Kehlkopfchirurgie, die transorale Chirurgie (transorale Laser Mikrochirugie, TLM) und die primäre Radiochemotherapie (RCH) zur Verfügung. Insbesondere im deutschsprachigen europäischen Raum ist die TLM bei T1-3 supraglottischen Larynxkarzinomen sehr verbreitet und wird vielerorts als erste Wahl empfohlen. Außerhalb Europas wird der TLM angelastet, dass die hohe individuelle Komponente des Chirurgen und die von Pathologen kritisierte „Piecemeal“-Resektionstechnik nicht zu der gewünschten Standardisierung geführt hätten.

Die RCH ist hoch standardisiert und kann in Studienprotokollen eindeutig ohne Inklusion des befürchteten Chirurgen-Bias festgelegt werden. Zur RCH gibt es eine gute kontrollierte Studienlage, allerdings lediglich im Vergleich verschiedener RCH-Protokolle. Auch liegen kontrollierte Phase-III-Studien vor, die eine Laryngektomie gegen RCH bei fortgeschrittenen supraglottischen Larynxkarzinomen geprüft haben. Ein Vergleich zwischen kehlkopferhaltender TLM und einer RCH wurde bislang nicht vorgelegt. Aufgrund der mittlerweile erkannten und umfangreich publizierten Datenlage zur Spättoxizität nach RCH wird der TLM in Hinblick auf die Spätfunktionalität von vielen erfahrenen Kopf-Hals-Chirurgen der Vorzug gegeben, soweit die funktionelle Integrität des Kehlkopfs erhalten werden kann.

 

Bislang wurde nicht gezeigt, ob sich die in kleinen monozentrischen, überwiegend retrospektiven Studien berichteten positiven Ergebnisse der TLM in der breiten Anwendung in einer größeren prospektiven, multizentrischen Feldstudie (Versorgungsstudie) bestätigen lassen.

Die Studie hat zum Ziel zu untersuchen, ob sich die in bisherigen retrospektiven Studien berichteten positiven Ergebnisse der TLM supraglottischer Larynxkarzinome in einer größeren prospektiven, multizentrischen Studie an der eng umschriebenen Tumorentität des T2/T3 supraglottischen Larynxkarzinoms bestätigen lassen. Untersucht werden funktionelle als auch onkologische Endpunkte in der Studienpopulation insgesamt, in definierten Subgruppen und in den teilnehmenden Zentren im deskriptiven Vergleich.

Wir freuen uns besonders, als Kompetenzzentren an dieser durch das Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie geförderten Studie teilnehmen zu dürfen.

Quelle: Studiensynopse, Multizentrische Versorgungsstudie zur funktionellen Evaluation der transoralen Lasermikrochirurgie (TLM) des supraglottischen Larynxkarzinoms – SUPRATOL

 

Sponsor

  • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Forschungsteam

  • PD Dr. med. A. Lammert
  • Dr. med. R. Hülse
  • Dr. med. J. Hoppe

 

Vestibulotox

Die toxische Innenohrschwerhörigkeit ist eine bekannte Nebenwirkung platin-basierter Chemotherapeutika, über die ein Patient vor Beginn der Chemotherapie aufgeklärt wird. Während die Effekte dieser Wirkstoffe auf die Hörschnecke, die Cochlea, gut untersucht sind, ist weitaus weniger über den Effekt Platin-haltiger Chemotherapeutika auf die Gleichgewichtsorgane, das vestibuläre System, bekannt. Ziel der prospektiven Fall-Kontroll-Studie „Dynamische Rezeptorfunktionsanalyse des Gleichgewichtorgans unter Chemotherapie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren“ ist nun, einen potentiell vestibulotoxischen Effekt platin-basierter Chemotherapeutika auf die Gleichgewichtsorgane zu untersuchen. Um dies herauszufinden, wird vor Beginn der Chemotherapie und nach Beendigung mittels neuester neurootologischer Tests die Gleichgewichtsfunktion der Patienten beurteilt.

Sollte sich eine Reduktion der Gleichgewichtsfunktion nach erfolgter Chemotherapie zeigen, können dem Patienten gezielt Trainingsmethoden zur vestibulären Rehabilitation gezeigt und beigebracht werden, um einem möglichem Auftreten von Schwindel vorzubeugen.

Forschungsteam

  • Dr. med. A. Wenzel
  • De. med. R. Hülse
  • M. Börger

Untersuchung der Validität der zervikalen Sonographie bei der Beurteilung des Halslymphknotenstatus von Patienten mit Kopf-Hals-Malignom am Kopf-Hals-Tumorzentrum Mannheim

Die Einschätzung der Tumorausdehnung erfolgt durch die Anwendung der TNM-Klassifikation. Dazu werden Tumorgröße, der Befall der regionären Lymphknoten und das Vorhandensein von Fernmetastasen beurteilt. Zum einen ermöglicht dies eine Einschätzung der Prognose, zum anderen ist diese Klassifikation von großer Bedeutung für die Therapieentscheidung.

Für die Beurteilung des Halslymphknotenbefalls dient als einfaches und nicht-invasives Untersuchungsverfahren die Ultraschalluntersuchung der Halsweichteile. Somit lässt sich eine klinische Einschätzung des N-Stadiums festhalten. Dies wird im Verlauf ggf. durch eine Computertomografie des Halses ergänzt.

Nach erfolgter operativer Ausräumung der Halslymphknoten (Neck dissection) ist das histopathologische N-Stadium wegweisend für die adjuvante Therapie bzw. das weitere postoperative Vorgehen.

Diese Studie vergleicht die bei Tumorerstdiagnose durchgeführte zervikale Sonografien mit dem endgültigen pathologischen Befund bezüglich des Halslymphknotenstatus. Es erfolgt eine retrospektive Analyse der präoperativen zervikalen Sonographie bei Patienten mit Verdacht auf oder histologisch gesichertem Kopf-Hals-Malignom am Universitätsklinikum Mannheim.

Der durch Sonographie erhobene cN-Status wird mit dem nach unilateraler oder bilateraler Neck dissection des Patienten erhobenen pN-Status verglichen und auf Korrelation untersucht.

  • PD Dr. med. C. Aderhold
  • Vivian Appiah-Awuku

Die Häufigkeit von synchronen und metachronen Zweitkarzinomen bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen am Kopf-Hals-Tumorzentrum Mannheim. Eine Retrospektive nicht-interventionelle klinische Studie.

Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich zeigen nach aktuellen Kenntnissen in 10-20% der Fälle die Ausbildung von synchronen und metachronen Zweitkarzinomen. Diese Erscheinung beruht darauf, dass Nikotin- und Alkoholabusus eine Feldkanzerisierung der Epithelien des oberen aerodigestiven Traktes verursachen. Die Beobachtung von Zweitkarzinomen fordert im Rahmen der Staginguntersuchungen und der Tumornachsorgen Panendoskopien des oberen aerodigestiven Traktes. Diese Studie untersucht die Häufigkeit besagter synchroner und metachroner Zweitkarzinome am Kopf-Hals-Tumorzentrum Mannheim im Rahmen einer retrospektiven nicht-interventionellen Datenanalyse. Neben Erkenntnissen über die tatsächliche Häufigkeit dieser Zweitkarzinomen sollen Information über das Noxenprofil dieser Patienten sowie die Ausprägung ihrer primären Tumorerkrankungen gesammelt und analysiert werden.

  • PD Dr. med. C. Aderhold
  • cand. med. Vytis Nefas

Experimentelle Onkologie

Die Entwicklung und Unterstützung von Investigator Initiated Trials und anderen Formen der klinischen Forschung ist ein Schwerpunkt unserer Abteilung, mit dem Ziel, das in der Grundlagenforschung erworbene Wissen in sichere und erfolgreiche klinische Anwendungen zu überführen.

Die Basis für sichere und innovative Therapiealgorithmen in der Onkologie, stellt die onkologische Grundlagenforschung dar. Deren Ergebnisse liefern ein tieferes Verständnis der Entstehung und des Verhaltens bösartiger Tumore. Die Ergebnisse aus diesen experimentellen Studien, die die klinischen Behandlungsmodalitäten ständig erweitern, könnten mittel- und langfristig die Prognose für unsere Patienten optimieren.

Folgende Themen sind derzeit in den einzelnen Forschungsgruppen in Bearbeitung


In vitro Studien an humanen HPV-positiven und -negativen Kopf-Hals-Tumorzellen - Zelluläre Promotionsfaktoren, Chemotherapiesensitivität und Apoptoseinduktion.

Projektziel

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit zellulären Promotionsfaktoren maligner Kopf-Hals-Tumorzellen und untersucht mögliche Unterschiede hinsichtlich dieser Faktoren bei HPV-positiven und HPV-negativen Kopf-Hals-Tumorzellen. Welche Expressionsänderungen dieser Promotionsfaktoren entstehen bei Exposition der Tumorzellen gegenüber zytostatischen Chemotherapeutika und vor allem Medikamenten der zielgerichteten Tumortherapie? Lassen sich sogenannte Escape-Strategien des zellulären Metabolismus erkennen und welche Auswirkungen zeigen oben genannte Therapeutika auf die Apoptose.

Stand der Forschung

Zelluläre Faktoren und Botenstoffe, die invasives Wachstum und Überleben von malignen Zellen unterstützen, stellen potentielle Angriffspunkte einer onkologischen Therapie dar. Sie stehen aktuell im Zentrum des Interesses der onkologischen Forschung. Die zielgerichtete Tumortherapie beabsichtigt durch eine spezifische Wirkung auf die Tumorzellen schädliche Nebenwirkungen für das umgebende Gewebe und die übrigen Organe zu minimieren.

Voraussetzung für die Ausbildung eines invasiven Karzinoms ist dessen Wachstum über natürliche Zellbarrieren hinaus. Hierfür sind Interaktionen der Tumorzellen mit der umgebenden extrazellulären Matrix sowie der Stromazellen nötig. Der lokale Abbau der extrazellulären Matrix durch z.B. Matrixmetalloproteinasen (MMPs) muss als Voraussetzung für ein infiltrierendes Tumorwachstum angesehen werden. Dies schließt die Rekrutierung von z.B. Endothelzellen zur Formierung neuer Blutgefäße mit ein. Diese Angiogenese wird unterstützt durch Wachstumsfaktoren wie VEGF und PDGF, die an Tyrosinkinaserezeptoren (VEGFR, PDGFR) binden. Außerdem stellen hypoxische Zustände in Tumorzellen einen weiteren Wachstumsstimulus (HIF-1a) dar, der ebenfalls angiogenetische Effekte nach sich ziehen kann.

Virale Onkoproteine wie die des HPV haben proangiogenetische Eigenschaften und vermögen Tumorwachstum zu unterstützen. Apoptose ist der Vorgang des natürlichen Zelltodes. Ihn in Tumorzellen spezifisch auszulösen stellt die Herausforderung für eine zielgerichtete Tumortherapie dar. Die Auswirkungen von Tyrosinkinaseinhibitoren und der neuen Medikamentenklasse der Immuncheckpointmodulatoren auf Proteine des Apoptoseapparates wie z.B. Fas, Fas-Ligand sowie die Familie der Caspasen ist ein weiterer Forschungsbereich dieser Arbeitsgruppe. 

  • PD Dr. med. C. Aderhold
  • Dr. med. B. Kramer

Tumorstammzellen und Metastasierung

 

In den letzten Jahren gibt es vermehrt Hinweise, dass eine Minderheit bösartiger Zellen in tumorösem Gewebe existiert, die von den bekannten Therapiemethoden nicht effizient erreicht wird – es handelt sich um resistente Tumorzellen, die über Eigenschaften von somatischen Stammzellen verfügen. So besitzen sie z.B. die stammzelltypischen Eigenschaften der Selbsterneuerung und der Differenzierung in unterschiedliche Zelltypen. Diese sogenannten „Tumorstammzellen“ bergen somit das Potential, Tumorrezidive zu verursachen und werden als der Ursprung metastatischer Absiedlungen diskutiert.

Es gibt Hinweise, dass sich Tumorstammzellen in einer sogenannten „Stammzellnische“ aufhalten, einem Netzwerk aus supportiven Zellen und nicht-zellulärer Mikroumgebung. Es ist möglich, dass Tumorstammzellen durch intrinsische und extrinsische Faktoren „aktiviert“ werden, woraufhin sie ihre „Nische“ verlassen und sich in die periphere Blut- oder Lymphbahn begeben. Anschließend lassen sie sich in einem vom Primärtumor entfernten Organ (z.B. einem Lymphknoten oder der Lunge) nieder, um dort durch ständige Selbsterneuerung und Differenzierung eine metastatische Absiedlung zu bilden. 

Eine mögliche Strategie, um Tumorstammzellen spezifisch zu eliminieren stellt damit die Interaktion mit ihrer protektiven Nische und den dort vorherrschenden molekularen Vorgängen dar.

Ein Schwerpunkt der onkologischen Forschung an der Universitäts-HNO-Klinik Mannheim liegt daher in der Charakterisierung von Tumorstammzellen im Kopf-Hals-Bereich mit besonderer Gewichtung der Vorgänge, die bei der Metastasierung eine Rolle spielen. Deren Kenntnis ist von enormer Wichtigkeit, um die Überführung potentieller therapeutischer Interventionen in den klinischen Alltag zu ermöglichen.

Forschungsteam

  • PD Dr. med. Anne Lammert
  • Cand. med. Frederic Jungbauer